NMN

人間の寿命は世界中で伸び続けているため、加齢に伴う症状の解決策を求める人々の数も増加しています。ニコチンアミドモノヌクレオチド (NMN) は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド (NAD) の主要な前駆体の 1 つです。+) — 代謝、DNA 修復、細胞増殖、生存など、さまざまな重要な細胞機能に不可欠な酵素です。臨床試験だけでなく、細胞や動物の研究における印象的な結果は、NMNサプリメントの数百万ドル規模の市場に拍車をかけています.

「げっ歯類では、NMNはNADの有害な影響を改善します+ 年齢とともに減少し、いくつかの代謝機能が大幅に改善されます」と、米国セントルイスにあるワシントン大学医学部の医師で栄養学の専門家であるサミュエル・クラインは言います。「これにより、NMNが人々に有益な効果をもたらすことを裏付けるデータがほとんどなく、ダイエットサプリメントとして世界中で販売されるようになりました.」

NMNを含むヘルスケア製品と化粧品は、北米、ヨーロッパ、中国でますます人気が高まっています. 世界のNMN市場は、2020年に2億5,300万米ドルと評価され、2027年末までに3億8,600万米ドルに達すると予測されています1. しかし、NMNが人間にアンチエイジング効果があるという証拠はありますか? この記事では、2015年以降に発表された、人間の代謝と皮膚の老化に対するNMNの影響を評価したいくつかの研究に注目しています.

なぜNADなのか+ 重要？

彼ら+ ミトコンドリア、細胞質、核に豊富に存在します。タンパク質へのポリ ADP リボースの付加と、細胞増殖、エネルギー代謝、ストレス耐性、炎症、概日リズム、神経機能の調節に重要なサーチュイン酵素の脱アセチル化活性に必要です。2.

彼ら+ NMN、トリプトファン、ニコチン酸、ニコチンアミドリボシド、ニコチンアミドを含むソースから合成されます。NAD+ 前駆体は、牛乳、野菜、肉などの自然食品に少量含まれています。これらの前駆体は、さまざまな手段で細胞に入ります。NMN は、おそらく Slc12a8 トランスポーターによって細胞膜を横切って輸送されます。3、ニコチンアミドリボシドはニコチンアミドリボシド輸送体を介して細胞に入る4、ニコチンアミドはサイズが小さいため細胞内に拡散します。

NADの取り込み+ 前駆体は組織によって異なりますが、NAD は減少します+ 年齢とともに、複数の組織にわたって観察されます (画像を参照)。平均NAD+ ヒトサンプル中の濃度は、新生児より成人の方が数倍低い5. この秋のNAD+ レベルは合成の減少と消費の増加に起因しており、後者にはNADase CD38（参考文献6）およびポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）による分解が含まれます。

NADの減少+ レベルは、しわから代謝障害、神経変性疾患まで、幅広い老化の特徴と関連しています。さらに、運動、カロリー制限、定期的な睡眠パターンなど、マウスの寿命を延ばすさまざまな代謝操作は、NADを増加させることによって部分的に機能します+ レベル、NAD を刺激するという考えにさらなるサポートを提供します。+ 代謝は、人間の健康寿命を延ばし、潜在的に寿命を延ばすのに役立つ可能性があります7.

研究者と医薬品開発者は、NAD を高めるための 3 つの主要なアプローチを模索しています+ レベル: NAD の補足+ 前駆体（主にNMNとニコチンアミドリボシド）; NAD生合成酵素の活性化; およびNADの阻害+ 劣化。3つの戦略すべてが、ヒト疾患のマウスモデルで健康上の利点を示していますが、NADの補給のみ+ 前駆体は現在、ヒトで調査されています。

NADを高める利点+ 動物モデルにおける代謝

NADの刺激+ NMNまたはニコチンアミドリボシドによる代謝は、マウスの健康寿命を延ばし、早老症を軽減します。NMNの長期（12か月）経口投与は、加齢に伴う体重増加を抑制し、エネルギー代謝を高め、インスリン感受性を改善し、加齢に伴う遺伝子発現の変化を防ぎます8. 治療後、年長のマウスの代謝とエネルギーレベルは、若いマウスと似ています。

ノルウェーのオスロ大学でアンチエイジング研究所を率いる分子老年学者の Evandro Fei Fang は、細胞内 NAD を増加させる治療の効果を調べています。+ 毛細血管拡張性運動失調症やウェルナー症候群などの加速老化疾患、およびアルツハイマー病を含む神経変性疾患の動物モデル。「NAD+ 神経細胞の生存と機能に関連する幅広い細胞経路に関与しています」と Fang 氏は言います。Fang のチームは、国立老化研究所 (米国ボルチモア) の Vilhelm Bohr とともに、神経細胞の DNA 修復を刺激し、ミトファジーを介して損傷したミトコンドリアを選択的に分解することにより、NMN が p-tau などの病的な凝集タンパク質から神経細胞を保護し、改善することを示しました。アルツハイマー病の動物モデルにおける記憶、および加速老化疾患を示す動物モデルの健康寿命と寿命の改善9. これらの結果は、ミトコンドリアの機能不全を防ぐための戦略として、健康的な老化と NMN のためにミトコンドリアの質を維持することの重要性を示している可能性があります。

ただし、Fang が指摘するように、ニューロンにおける NMN の効果は単純ではありません。「細胞内NMN / NADが増加するため、NMNの細胞内侵入を増やすことは賢明ではないかもしれません.+ 比は、軸索変性の実行因子である SARM1 を活性化します。」潜在的な臨床的利益を引き出すには、ニューロンにおけるNMNの「良い」効果と「悪い」効果に関するさらなる研究が必要です.

NMNの前臨床から臨床試験まで

細胞や動物モデルで観察された効果が人間に翻訳されるかどうかを確認するために、制御された無作為化試験でNMNの効果を研究者が調べ始めたのは、ここ数年だけです. 2016 年、慶應義塾大学医学部の研究者は、ヒトにおける NMN の安全性を評価する世界初の臨床研究を開始しました (UMIN000021309)。彼らは、10人の健康な日本人男性において、NMNの単回経口投与（100〜500 mg）が安全であり、重大な悪影響を引き起こすことなく効果的に代謝されることを発見しました.10. 参加者は、NMN カプセルを摂取する前に一晩絶食し、生理学的検査を受けるまでの 5 時間は水のみを摂取しました。

すべての用量は忍容性が良好でした。研究者らは、胃腸の問題や、心拍数、血圧、酸素飽和度、体温、眼科パラメーター、睡眠の質の変化は見られませんでした。さらに、血液と尿のサンプルの分析では、血清ビリルビン値の上昇と血清クレアチニン、塩化物、血糖値の低下を除いて、NMN摂取後の変化は見られませんでした。これらの変化はすべて正常範囲内であり、研究者は、最大 500 mg の NMN を投与することは安全であり、ヒトの加齢に関連する状態を緩和するための実行可能な戦略であると結論付けました.

これらの発見に励まされて、クラインと同僚は55歳以上の女性におけるNMNの代謝効果を評価しました11. 「我々が閉経後の女性を選んだのは、齧歯動物の研究で、女性は男性よりも反応が良く、高齢の動物は若い動物よりも反応が良いことが示されたからです」と彼は説明します。

この小規模な臨床試験では、過体重または肥満の前糖尿病の 13 人の閉経後の女性が 10 週間毎日 250 mg の NMN を経口摂取し、別の 12 人は同じ期間にわたって毎日プラセボを投与されました. 「インスリン筋肉感受性の改善を除いて、人間に翻訳されたげっ歯類モデルで見られた代謝の利点はありません」とクラインは言います.

NMNはインスリンに反応して筋肉によるグルコース取り込みを改善しましたが、血糖値や血圧の低下、肝臓脂肪の減少、骨格筋疲労など、インスリン感受性の増加から期待される他の効果は観察されませんでした. これにはいくつかの理由が考えられます。げっ歯類と人間の本質的な違いは別として、投与量や治療期間が適切ではなかった可能性がある、と Klein 氏は説明する。

「筋肉組織で効果を見つけることは非常に興味深いことであり、NMN が不活性ではないことを示しています」と Klein 氏は言います。「しかし、私たちの研究結果に基づいて臨床的な推奨を行うのは時期尚早です。NMNは、人間のアンチエイジング効果があるかどうかを判断するために、より多くの人々でより長い期間テストする必要があります.

興味深いことに、どちらの臨床研究でもNADの増加の証拠は見つかりませんでした+ NMN療法後の濃度. しかし、彼らはNAD代謝産物の増加を発見しました。これは、より速いターンオーバーを示しています.

これらの研究では悪影響は報告されていませんが、人でテストされた NMN の投与量 (最大 500 mg) は、マウスで使用されたものよりもはるかに少なかった (通常、体重 75 kg の人では、これは 1 キログラムあたり約 300 mg と同等です)。 22.5グラムまで）。「単回投与でも、10週間にわたる毎日の投与でも、悪影響はありませんでした」とKleinは言い、これらの研究は少数の人々で行われたことを指摘しました. 「1,000 人に 1 人の割合で副作用が発生し、25 人しか検査していない場合、見逃す可能性があります」と彼は警告します。「それにもかかわらず、NMNが世界中で使用されているにもかかわらず、NMNが人々に悪影響を及ぼしたという報告は聞いていません.」

NMNとスキントリートメント

NMNはまた、肌の老化に対する潜在的な解決策として浮上しています. 最近の研究は、NMNが腸内細菌と結合することを示しました 乳酸菌酵母 TKSN041は、紫外線B照射による損傷からマウスの皮膚を保護しました12、早期肌老化の主な原因。NMNは水溶性が高いため、皮膚バリアを通過できないため、胃内に送達されたにもかかわらず、効果が観察されました.

日本の徳島大学の宇都嘉宏は、NMNがヒトの皮膚細胞に侵入できるようにする皮膚浸透技術（ナノ粒子薬物送達システム）に取り組んでおり、線維芽細胞とケラチノサイトに対するNMNの影響を観察しています。「私たちは、粒子送達システムを使用して NMN を皮膚細胞に投与することで、細胞の老化を抑制し、細胞分裂、ミトコンドリアの活動、ヒアルロン酸の産生を活性化できるかどうかを調査しています」と彼は言います。

ヒアルロン酸は、皮膚、目、関節の滑液に含まれる天然の糖分子です。水分を結合し、水分を保持し、肌の弾力性とハリを改善します。Uto らは、NMN を含むクリームと、オートファジーを刺激することを目的とした独自のシステムを開発しました。このシステムは、損傷した、または不要な細胞成分を排除します。彼らは中年の人々でその有効性をテストしています.

前方の道路

NMN を含む製品の開発と提供には、さまざまな課題があります。NMN は室温で水中で安定しており、マウスに強制経口投与すると急速に吸収され、血漿 NMN が急速に増加します。13. ただし、組織によってばらつきがあります14、そして腸内微生物叢がNMN代謝を妨害し、経口投与された場合に胃腸への取り込みを妨げる可能性があるという証拠があります15.

専門家は、NAD の調節に関するさらなる研究が必要であることに同意します。+ ホメオスタシスとNADの効果+ ハイスループット法を使用したエピゲノム、トランスクリプトーム、プロテオーム、メタボロームの前駆体は不可欠です。さらに、NMNの治療および毒性の用量範囲を厳密に確立するには、より多くの臨床試験が必要です. このような試験には、男性と女性の両方が含まれ、健康な状態と病気の状態で実施する必要があります。

残念ながら、NMN は規制の厳しい治療薬としてではなく、すでに食品として販売されているため、これらの試験を実施するインセンティブはほとんどありません。「これらの研究は安くはありません」とクラインは言います。「アンチエイジング効果が消費者にとって安全であるとして販売されているNMN含有製品の潜在的な治療効果と安全性をさらに評価するために、人々を対象に追加の研究を実施するには、政府の助成金、財団、または業界からの資金提供が必要です。」

Klein、Fangらは、NMNまたはニコチンアミドリボシドの長期投与の安全性と健康な個人への影響の臨床試験に引き続き取り組んでいます. 進行中または結果をまだ公開していない NMN 試験の中には、日本の慶應義塾大学医学部が主導する第 II 相試験 (UMIN000030609) があり、NMN の薬物動態と代謝産物、およびグルコース代謝に対するその長期的な影響を調べています。健康な成人で。広島大学で実施された別の研究では、NMN の長期摂取が健康な個人のホルモンレベルに及ぼす影響を調べています (UMIN000025739)。これらの研究の結果は、NAD の可能性についての理解を深めるでしょう。+-健康寿命を延ばすためのブースト療法。

「ヒトにおけるNMNの効果を証明することで、NMNを含む製品が適切に規制され、ラベル付けされ、その潜在的な利点がより多くの人々に実現できるようになります」とUto氏は結論付けています.